第十一届北京罕见病学术大会暨2023京津冀罕见病学术大会征文(114)

宋卓燃^{1，2，3，4}，蒋镭^{1，2，3，4}，李阳^{1，2，3，4}，向晨罡^{1，2，3，4}，

刘志英^{1，2，3，4}，李梦石^{1，2，3，4}，张宏^{1，2，3，4}，周绪杰^{1，2，3，4}

1．北京大学第一医院肾内科；

2．北京大学肾脏病研究所肾脏遗传学中心；

3．中国卫生部肾脏病重点实验室；

4．教育部慢性肾脏病防治重点实验室（北京大学）；

目的：血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组急性临床综合征，呈微血管病性溶血性贫血、血小板减少及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累的表现。微血管主要是指微小动脉、毛细血管和微小静脉，其突出的病理特点为小血管内皮细胞病变，表现为内皮细胞肿胀、官腔狭窄，部分小血管腔内可见血栓形成。虽然病理上微血管的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不相同。肾脏是其最常见的受累器官。本研究通过分析一个补体及凝血正常的家族性TMA家系，寻找除补体及凝血等常见TMA突变基因外其他参与TMA过程的致病基因突变。

方法：我们报道了一个34岁的中国男性患者（III-1），已有10年的尿蛋白病史，尿蛋白波动于3-4g/d，近2年血肌酐逐渐上升，来诊时血肌酐4.77mg/dl。其弟弟（III-2）也表现为蛋白尿（24小时尿蛋白定量5.93g/d）和肾功能下降（血肌酐3.14mg/dl）。兄弟两人除肾脏表现外，均患有双侧股骨头坏死。临床检验提示二者的C3、C4、H因子及ADAMTS13活性均正常，且均未发现感染、肿瘤、自身免疫性疾病等继发性肾损伤原因。该患者的外祖母（I-1）、母亲（II-1）和两个叔叔（II-3、II-5）都在30余岁死于尿毒症，一个表弟（III-6）亦存在蛋白尿。该患者及其弟弟肾活检病理均提示TMA，但没有发现如微血管病性溶血性贫血、血小板减少和缺血性终末器官损伤等其他系统性表现。通过全外显子测序（WES）发现III-1、III-2及III-6携带有一个共同的基因突变——TREX1 c.830-833dupAGGA (p.D278Efs*48)，ACMG分级判定该突变为致病性突变。文献综述归纳总结发现TREX1 C端移码突变与大脑白质脑病及其系统性表现（RVCL-S）这一疾病相关。RVCL-S是一种系统性小血管病变，可累及各个系统但以神经系统异常和视力损伤为主要表现，在肾脏主要表现为TMA病变。在我们报道的家系中，患者以肾脏受累为主，股骨头坏死可能为系统性小血管受累的表现，但因TREX1突变的表型异质性，需要对该家系长期随访观察，警惕后续出现神经系统或其他系统受累。

结果：这是一个由TREX1 C端杂合移码突变所致的肾脏局限受累的TMA家系。因TREX1突变引起的TMA与补体无关，故理论上血浆置换或抗补体治疗如依库珠单抗对该家系无效。

结论：WES是诊断家族性TMA的一种有效方法。除了常见的补体和凝血相关的基因突变外，仍有其他未确定的基因参与TMA过程。TREX1 C端杂合移码突变的患者可表现为肾脏局限性TMA。在家族性TMA中应考虑呈常染色体显性遗传的TREX1突变。